Planegg/Martinsried, Nobyembre 4, 2023. Medigene AG (Medigene, ang “Kumpanya”, FSE: MDG1, Prime Standard), isang immuno-oncology platform na kumpanya na nakatuon sa pagkubkob at pagpapaunlad ng T cell immunotherapies para sa solid na tumors, ay nagpapakilala ng bagong preklinikal na datos ng kanilang MDG2011 program lead candidates na ang pinakamahusay na affinity Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue mutation (mKRAS)-specific T cell receptors (TCRs) na tumutukoy sa human leukocyte antigens (HLA) A*11, sa kombinasyon ng isang PD1-41BB costimulatory switch protein (CSP) sa Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) 2023 Nobyembre 1-5, 2023, sa San Diego, USA.
Ang poster na may pamagat na “A novel library of optimal affinity KRAS mutation-specific T cell receptors associated with multiple HLAs, in combination with a PD1-41BB armoring and enhancement costimulatory switch receptor” ay makikita sa website ng Medigene: https://medigene.com/science/abstracts/
“Ang natatanging paghahain ng aming End-to-End (E2E) Platform ay nagbigay sa amin ng pagkakataon na lumikha ng tatlong malakas na lead candidates para sa aming MDG2011 program, na sa kanila ay piniling isa, na tumutukoy sa mKRAS G12V-HLA-A*11, na nagpapatunay sa aming kakayahan na matukoy ang pinakamahusay na affinity TCRs hindi lamang para sa cancer-testis antigens kundi pati na rin para sa neoantigens, parehong balidong target para sa paggamot ng solid tumor na mga pasyente.” sabi ni Dr. Selwyn Ho, Punong Ehekutibo sa Medigene. “Karagdagang pagpapalakas at pagpapahusay ng mga TCR-T cells na ito gamit ang mga teknolohiya tulad ng PD1-41BB CSP ay nagpapakita na ito ay malinaw na kakayahang lumampas sa immunosuppressive solid tumor microenvironment, na humantong sa mas mainam at matatag na resulta ng TCR-T therapies sa mahirap na gamutin na solid tumors.”
Ang neoantigens (kilala rin bilang oncogenic driver mutations) ay kaugnay sa mga mutasyon na mag-isa ay sapat upang simulan at panatilihin ang kanser, na ang gene ng KRAS ay isa sa pinakafrekuenteng nababago sa solid na kanser. Hanggang ngayon, 21 tinatawag na missense mutations (kung saan ang indibidwal na amino acids ay pinapalitan) ay naitukoy sa gene ng KRAS, na ang G12D, G12V at G12C ang pinakakaraniwan. Dahil sa mataas na pangyayari ng iba’t ibang mutasyon sa loob ng gene ng KRAS at ang mga limitasyon ng kasalukuyang therapeutic na mga paghahandog, mayroong hindi natutugunan na pangangailangan upang karagdagang pahusayin ang target na mga terapiya.
Ang ipinakitang datos ay nagpapakita, gamit ang isang mataas na throughput na paghahain, ng paglikha ng pinakamahusay na affinity TCRs na tumutukoy sa mKRAS G12V neoantigen na ipinakita ng maraming HLA-A*11 subtypes sa pamamagitan ng paggamit ng natatanging E2E Platform ng Kumpanya at nagpapakita ng karagdagang in vitro na paglalarawan sa kaugnayan sa partikularidad, sensitibidad, at kaligtasan (3S), ng maraming TCR candidates sa kombinasyon ng PD1-41BB-CSP.
Mainam na ko-ekspresyon ng recombinant TCRs (rTCRs) at ang PD1-41BB CSP ay ipinakita para sa tatlong TCR candidates. Ang mga TCR ay nagpakita ng mahusay na partikularidad para sa target na mKRAS G12V, na tinatangi sa pamamagitan ng pagpapalabas ng interferon-gamma (IFNγ) lamang pagkatapos ng estimulasyon ng mKRAS G12V targets ngunit hindi pagkatapos ng estimulasyon ng natural na nag-oocur na wild-type KRAS. Bawat isa sa tatlong TCR candidates ay nagpakita ng natatanging peptide-specific na pagkilala ng pattern ng G12V peptide na ipinakita ng iba’t ibang HLA-A*11 subtypes, na nagpapatunay sa mabuting partikularidad ng napiling TCR candidates.
Lahat ng tatlong TCR candidates ay nagpakita ng mataas na sensitibidad, na tumutugon sa napakababang antas ng mKRAS-G12V peptide na ipinakita ng antigen-presenting cells na pulido ng iba’t ibang halaga ng mKRAS G12V peptide.
Karagdagang pagpapalabas ng IFNγ ay nakita pagkatapos ng estimulasyon ng TCR-expressing T cells sa tumor cell lines na nagpapakita lamang ng mababang antas ng mKRAS antigen at ang survival ng cancer cell ay limitado sa mKRAS G12V-positibong tumor cell lines mula sa iba’t ibang pinagmulan pagkatapos ng pagkakalantad sa mga selyula na ko-ekspresyon ng alinman sa tatlong rTCR mKRAS G12V-HLA-A*11 na may PD1-41BB CSP. Ang mga epekto ay limitado lamang sa mKRAS G12V-nagpapakita ng mga selula, dahil ang mga cancer cells na may wild-type KRAS ay hindi apektado. Bukod pa rito, tumaas at matatag na pagpatay ng kakayahan ay nadetekta sa napiling TCR candidates, na nagpapakita ng malakas na cytotoxic na aktibidad na nakatuon sa cancer cells na may mKRAS G12V.
Sa wakas, ang tatlong TCR candidates ay bawat nagpakita ng paborableng safety profile. Wala sa mga TCR ay tumukoy sa HLA allotypes maliban sa HLA-A11 sa isang panel ng cell lines na nagpapakita ng global na karaniwang HLA allotypes. Pinakamahalaga, ang malusog na selula na kumakatawan sa pangunahing mga tissue o organo ay hindi nagtrigger ng IFNγ pagkatapos ng pagkakalantad sa TCR candidates, na nagpapatunay na ang cytotoxicity ay limitado lamang sa cancer cells na walang tanda ng kapinsalaan sa malusog na tissue.
— end of press release —
Tungkol sa Medigene AG
Ang Medigene AG (FSE: MDG1) ay isang immuno-oncology platform na kumpanya na nakatuon sa pagpapaunlad ng T cell therapies upang epektibong alisin ang kanser. Ang kanilang End-to-End Platform, na nakabuo sa maraming sariling at eksklusibong TCR generation at optimization, pati na rin ang mga teknolohiya sa pagpapahusay ng produkto, ay nagbibigay sa Medigene ng kakayahang lumikha ng best-in-class, pinag-iba’t ibang T cell receptor engineered T cell (TCR-T) therapies para sa maraming solid na tumor na indikasyon na opitimisado para sa kaligtasan, epektibidad at pagtatagal. Ang platform na ito ay nagbibigay ng mga candidate na produkto para sa kanilang sariling therapeutics pipeline at partnering. Para sa karagdagang impormasyon, mangyaring bisitahin ang www.medigene.com
Tungkol sa End-to-End Platform ng Medigene
Ang mga immunotherapies ng Medigene ay tumutulong upang i-aktibo ang sariling mekanismo ng pagtatanggol ng pasyente sa pamamagitan ng paghahalo ng mga selulang T sa labanan kontra kanser. Ang End-to-End Platform ng Medigene ay nagkokombina ng maraming eksklusibo at sariling teknolohiya sa paglikha at pag-optimize ng TCR, pati na rin ang mga teknolohiya sa pagpapahusay ng produkto upang tugunan ang mga hamon sa pagpapaunlad ng epektibong, matatag at ligtas na TCR-T therapies. Ang mga partnership sa maraming kumpanya kabilang ang BioNTech at 2seventy bio, ay patuloy na nagbubalido sa mga ari-arian at teknolohiya ng platform. Para sa karagdagang impormasyon, mangyaring tignan ang kamakailang publikasyon ni Dolores J. Schendel, na inilathala sa Frontiers in Oncology, seksyon Molecular and Cellular Oncology: Evolution by Innovation as a Driving Force to Improve TCR-T Therapies.
Tungkol sa PD1-41BB Costimulatory Switch Protein ng Medigene
Checkpoint inhibition sa pamamagitan ng PD-1/PD-L1 pathway:
Ang mga selula ng solid na tumor ay sensitibo sa pagpatay ng mga activated na selulang T ngunit maaaring makatakas sa ganoong aktibidad ng pagpatay sa pamamagitan ng produksyon ng inhibitoryong mga molecule na kilala bilang ‘checkpoint proteins’, tulad ng Programmed Death Ligand 1 (PD-L1), sa kanilang ibabaw. Kapag ito ay nangyari, ang mga activated na selulang T na nagpapahayag ng PD-1, ang natural na reseptor para sa PD-L1, ay nabibigong aktibo. Ang pagpapahayag ng PD-L1 ay isang adaptive na mekanismo ng immune resistance para sa mga tumor na maaaring tumulong sa kanila upang mabuhay at lumago.
Ang 4-1BB (CD137) costimulatory signaling pathway:
Ang epektibong mga response ng selulang T sa mga antigen ay nangangailangan ng pag-aktibo ng mga pathway na nagbibigay ng positibong senyales o ‘costimulatory signals’ bukod sa antigen-specific na senyales. Ang isa sa mga mahalagang pathway na ito ay ang 4-1BB (CD137) pathway. Ang paghahalo ng senyales mula sa 4-1BB pathway at ang antigen-specific na pagkilala ng TCR ay nagbibigay ng malakas na pag-aktibo at pagpapalawak ng selulang T. Sa pamamagitan ng pagkokombina ng isang rekombinanteng 4-1BB ligand sa isang TCR, ang mga selulang T ay maaaring mapalakas upang labanan ang immunosuppressive microenvironment ng solid na tumor at magtagal ng mas matagal.
Ang PD1-41BB Costimulatory Switch Protein (CSP) ng Medigene ay nagkokombina ng isang rekombinanteng 4-1BB ligand sa isang TCR upang mapalakas ang selulang T at mapigilan ang negatibong senyales mula sa PD-1/PD-L1 pathway. Ito ay nagbibigay ng pag-asang mapalakas at mapahusay ang epektibidad at pagtatagal ng mga TCR-T therapies laban sa solid na tumor.